Per la prima volta un farmaco di nuova generazione, non un analogo nucleos(t)idico, viene approvato dalla Food and Drug Administration statunitense come trattamento per l'epatite cronica B. Si chiama Hibsago e potrebbe rappresentare un punto di svolta per alcuni pazienti che non hanno ancora sviluppato la cirrosi e che hanno l'antigene di superficie (HBsAg) relativamente basso. A riportarlo è il Corriere della Sera.
Hibsago è il nome commerciale del bepirovirsen, un oligonucleotide antisenso che agisce prendendo di mira l'mRNA dell'HBsAg, l'antigene di superficie dell'epatite B. Viene somministrato sottocute una volta alla settimana per 24 settimane, in aggiunta all'antivirale che il paziente sta già assumendo. Al termine delle iniezioni, l'antivirale orale va proseguito ancora per almeno 24 settimane nei pazienti che raggiungono la cura funzionale e per almeno 48 settimane negli altri.
Perché è importante
L'epatite B cronica, anche se tenuta sotto controllo dai farmaci, può comunque progredire verso la cirrosi e il tumore del fegato, il più delle volte senza sintomi rilevanti fino alle fasi avanzate. Per molti pazienti il trattamento significa assumere antivirali per anni, spesso per il resto della vita, con la prospettiva di una cura funzionale molto bassa.
Hibsago "offre un nuovo approccio terapeutico", ha dichiarato Wendy Carter, direttrice ad interim dell'Office of Infectious Diseases della FDA, "che può aiutare i pazienti a sospendere gli antivirali orali e ridurre la necessità di un trattamento a lungo termine".
Chi può assumerlo
Negli Stati Uniti il farmaco è stato approvato per gli adulti con epatite cronica B senza cirrosi, in terapia antivirale da almeno sei mesi, con DNA del virus dell'epatite B (HBV) soppresso e antigene di superficie (HBsAg) pari o inferiore a 3.000 UI/mL. Questa soglia è stata scelta perché nelle sperimentazioni i pazienti con valori superiori hanno mostrato percentuali di risposta molto più basse.
Per selezionare i pazienti candidati sarà necessario un test diagnostico autorizzato negli Usa insieme al farmaco: il Roche Elecsys HBsAg II quant II RxDx.
Cosa significa "cura funzionale"
Con l'epatite B cronica, la cura funzionale non significa eliminare completamente il virus dall'organismo, ma raggiungere livelli talmente bassi da non essere più rilevabili nei test clinici. Nelle sperimentazioni di fase 3 B-Well 1 e B-Well 2, condotte in 29 Paesi su oltre 1.800 adulti, il 19% dei pazienti trattati ha raggiunto questo obiettivo: antigene di superficie negativo e DNA virale non rilevabile 24 settimane dopo la fine della terapia. Con il placebo, nessuno dei pazienti ha raggiunto la cura funzionale.
In questi studi, i partecipanti sono stati randomizzati 2:1 a bepirovirsen 300 mg o placebo per 24 settimane, continuando l'antivirale che già assumevano. Alla settimana 48, chi manteneva HBsAg negativo e DNA non rilevabile poteva sospendere l'antivirale e passare al solo monitoraggio.
Un punto di svolta
Finora, la terapia dell'epatite B cronica si è basata su analoghi nucleos(t)idici, come entecavir e tenofovir, che bloccano la replicazione del virus. La loro forza è la sicurezza anche sul lungo periodo; il loro limite è che da soli raramente portano alla cura funzionale. Con la terapia standard, questa viene raggiunta in circa l'1% dei casi, secondo le stime riportate dalla FDA. Un risultato che però, per la maggior parte dei pazienti, significa continuare la terapia per anni.
Non per tutti
Hibsago non è indicato in presenza di cirrosi, né nei pazienti con antigene di superficie superiore a 3.000 UI/mL. Non è una terapia sostitutiva: va sempre associata all'antivirale in corso, che deve essere proseguito anche dopo le 24 settimane di iniezioni.
Avvertenze e monitoraggio
Nella scheda tecnica approvata dalla FDA sono presenti avvertenze importanti. Il farmaco può provocare riacutizzazioni epatiche, anche dopo la sospensione del trattamento. È stato inoltre associato a trombocitopenia: le piastrine devono essere monitorate settimanalmente e il trattamento non va iniziato con valori inferiori a 100 x 10⁹/L. Se le piastrine scendono sotto 50 x 10⁹/L la sospensione è definitiva. Sono stati segnalati anche peggioramento della funzione renale e vasculite.
La differenza tra studi e uso clinico
Gli studi clinici tendono a selezionare pazienti con caratteristiche precise e a escludere quelli con condizioni concomitanti che potrebbero complicare la valutazione del farmaco. Questo rende i risultati degli studi spesso migliori di quelli che si possono ottenere nella pratica clinica quotidiana. Nel caso di Hibsago, i pazienti erano già in terapia antivirale con DNA virale soppresso e antigene di superficie relativamente basso.
Effetti collaterali comuni
Il 53% dei pazienti trattati ha riportato reazioni nel sito di iniezione, contro il 14% del gruppo placebo. Le reazioni erano generalmente lievi e si presentavano soprattutto nel primo mese. Un paziente su quattro ha inoltre riportato sintomi parainfluenzali nella settimana successiva alla prima iniezione, contro il 5% del gruppo placebo.
Follow-up obbligatorio
Negli Stati Uniti, la FDA ha imposto alla casa farmaceutica di proseguire il monitoraggio dei pazienti per almeno cinque anni dopo l'ultima dose, per raccogliere dati sulla durata della risposta, sulla sicurezza a lungo termine e sugli effetti inattesi.
Prossimi passi
Per l'Europa e l'Italia, l'attenzione si sposta ora sull'Agenzia europea per i medicinali (EMA), che dovrà valutare il farmaco per l'eventuale autorizzazione nell'Unione europea.
Hibsago potrebbe diventare il primo trattamento in grado di ridurre significativamente la necessità di una terapia antivirale a vita per i pazienti con epatite cronica B che soddisfano i criteri di selezione.
Se approvato anche in Europa, il farmaco richiederà un'implementazione ben organizzata: test diagnostico per selezionare i pazienti, monitoraggio rigoroso durante e dopo il trattamento e una stretta collaborazione tra specialisti e pazienti. I pazienti dovranno essere istruiti a segnalare immediatamente segni come ecchimosi, sanguinamento delle gengive o feci scure, mentre il medico dovrà monitorare emocromo, transaminasi e funzione renale per tutto il ciclo di trattamento. In ogni caso, anche dopo le 24 settimane di iniezioni, l'antivirale non può essere sospeso prima di altre 24 settimane.
